Системогенез нейронов

Теоретические основания предлагаемых представлений

Формулировка представлений о смерти нейронов как компоненте механизмов научения основана на (1) понимании нейрона не как проводника возбуждения, а как «организма» в организме, и (2) понимании научения как системогенеза, в процессе которого формируются системные специализации нейронов.

Системная детерминация активности нейрона

С позиций рефлекторной теории предполагается, что механизмом поведения является проведение возбуждения по рефлекторной дуге: от рецепторов через центральные структуры к исполнительным органам. Нейрон при этом оказывается элементом, входящим в рефлекторную дугу, а его функция – обеспечением проведения возбуждения. При этом в качестве стимула рассматривается пресинаптическая импульсация, а в качестве реакции – импульсация постсинаптического нейрона. Оказывается, следовательно, что нейрон, как и организм, реагирует на стимулы.

Важнейшим событием в развитии теории функциональных систем стало определение системообразующего фактора – результата системы, под которым понимался полезный приспособительный эффект в соотношении организма и среды, достигаемый при реализации системы. Таким образом, в качестве детерминанты поведения в теории функциональных систем рассматривается не прошлое по отношению к поведению событие – стимул, а будущее – результат [1]. Решающий шаг на пути формирования системного подхода к пониманию активности нейрона был сделан П. К. Анохиным, который подверг аргументированной критике общепринятую, как он ее назвал, «проведенческую концепцию» нейрона и предложил вместо нее системную концепцию интегративной деятельности нейрона [2].

Последовательное развитие концепции интегративной деятельности нейрона в системной психофизиологии позволило обосновать новое представление о деятельности нейрона. Центральным пунктом этого представления является следующее положение: нейрон, как и любая живая клетка, реализует генетическую программу, нуждаясь в метаболитах, поступающих к нему от других клеток. Активность нейрона, как и поведение организма, является не реакцией на прошлое событие, а средством изменения соотношения со средой, «действием», которое обусловливает достижение результата. Последовательность событий в деятельности нейрона становится аналогичной той, которая характеризует активный целенаправленный организм, а его импульсация – аналогичной действию индивида.

Иначе говоря, активность нейрона, как и поведение организма, является не реакцией, а средством изменения соотношения со средой, «действием», которое обусловливает устранение несоответствия между «потребностями» и микросредой, в частности, за счет изменения синаптического притока. Это изменение, если оно со ответствует текущим метаболическим «потребностям» нейрона, приводит к достижению им «результата» и прекращению активности. Предполагается, что рассогласование между «потребностями», определяемыми генетически, и реально поступающими метаболитами может иметь место как при генетически обусловленных изменениях метаболизма клетки, так и при изменении притока метаболитов от других клеток.

Таким образом, нейрон – не «кодирующий элемент», «проводник» или «сумматор», а организм в организме, обеспечивающий свои «потребности» за счет метаболитов, поступающих от других элементов.

Представление о клетке как об организме в организме не является новой идеей, сформулированной впервые в системной психофизиологии. Так, более 50 лет назад Ч. Шеррингтон писал: «Утверждение, что из клеток, составляющих нас, каждая является индивидуальной эгоцентричной жизнью – не просто фраза. Это не просто удобный способ описания. Клетка как компонент тела – не только визуально ограниченный модуль, это отдельная жизнь, сосредоточенная на себе. Она живет собственной жизнью… Клетка – это от дельная жизнь, и наша жизнь, которая, в свою очередь, является отдельной жизнью, всецело состоит из жизней клеток» [3].

Что действительно нового добавлено в описываемой концепции нейрона к этому утверждению – это приведение данного общетеоретического представления о клетке, в частности, о нейроне, в соответствие с представлением о детерминантах ее активности.

Роль большинства химических соединений, поступающих в «микросреду» клетки, сводится к изменению свойств и скорости синтеза имеющихся в ней белков или к инициации синтеза новых белков. «Действие» нейрона, его импульсная активность, не только влияет на микросреду, но изменяет и сам импульсирующий нейрон.

Имея в виду только что изложенное, активность нейрона, как и поведение индивида, можно рассмотреть и со стороны влияния на окружающую среду (микросреду), и со стороны модификации активного агента, модификации, соответствующей ожидаемым параметрам эффекта этих влияний и являющейся непременной характеристикой активности. Тогда модификация нейрона вследствие его собственной активности может быть рассмотрена как показатель подготовки нейрона к будущему притоку, связанному с его активностью.

Рассмотрение нейрона как организма в организме соответствует представлениям о значительном сходстве между закономерностями обеспечения жизнедеятельности нейрона и одноклеточного организма [4]. Однако между ними существует и серьезное различие. Одноклеточный организм может обеспечить свои метаболические потребности за счет лишь собственной активности, например пере движения в область повышенной концентрации питательных веществ. Нейрон же обеспечивает «потребности» своего метаболизма, объединяясь с другими элементами организма в функциональную систему. Их взаимо-содействие, совместная активность обеспечивают достижение результата, новое соотношение целостного индивида и среды. «Изнутри», на уровне отдельных нейронов, достижение результата выступает как удовлетворение метаболических «потребностей» нейронов и прекращает их импульсную активность.

Системогенез

Идея развития, наряду с идеей системности, относится к фундаментальным положениям теории функциональных систем. Обе они были воплощены в концепции системогенеза, которая сформулирована с привлечением обширного экспериментального материала, накопленного при исследовании формирования нервной системы и поведения. В этих исследованиях было обнаружено, что в процессе раннего онтогенеза избирательно и ускоренно созревают именно те элементы организма, имеющие самую разную локализацию, которые необходимы для достижения результатов систем, обеспечивающих выживание организма на самом раннем этапе индивидуального развития [5].

В настоящее время становится общепризнанным, что многие закономерности модификации функциональных и морфологических свойств нейронов, а также регуляции экспрессии генов, лежащие в основе научения у взрослых, сходны с теми, которые определяют процессы созревания, характеризующие ранние этапы онтогенеза [6]. Это дает авторам основание рассматривать научение как реактивацию процессов созревания, имеющих место в раннем онтогенезе.

В теории функциональных систем, наряду с признанием специфических характеристик ранних этапов индивидуального развития по сравнению с поздними [7], уже довольно давно [8] было обосновано представление о том, что системогенез имеет место не только в ран нем онтогенезе, но и у взрослых. Формирование нового поведенческого акта в любом возрасте есть формирование новой системы – системогенез.

Позднее был сделан вывод о том, что принципиальным для понимания различий роли отдельных нейронов в обеспечении поведения является учет истории формирования поведения, т.е. истории последовательных системогенезов [9], а затем разработана системноселекционная концепция научения [10].

Системноселекционной концепции созвучны современные идеи о «функциональной специализации», пришедшие на смену идеям «функциональной локализации», и о селективном (отбор из множества клеток мозга нейронов с определенными свойствами), а не инструктивном (изменение свойств, «инструктирование» клеток соответствующими сигналами) принципе, лежащем в основе формирования нейронных объединений на ранних и поздних стадиях онтогенеза [11].

Принцип селекции по Эдельману может быть кратко описан следующими положениями. В мозгу формируются группы нейронов, каждая из которых по-своему активируется при определенных изменениях внешней среды. Специфика группы обусловлена как генетическими, так и эпигенетическими модификациями, происшедшими независимо от упомянутых изменений. Селекция имеет место уже при созревании мозга в раннем онтогенезе, в процессе которого множество нейронов гибнет. Отобранные же клетки составляют первичный ассортимент. Вторичный ассортимент формируется в результате селекции, происходящей при научении в процессе поведенческого взаимодействия со средой. Принятие положения о селекции как основе развития на всех его этапах устраняет дихотомию между созреванием и научением.

В рамках системноселекционной концепции научения формирование новой системы рассматривается как формирование нового элемента индивидуального опыта в процессе научения. В основе формирования новых функциональных систем при научении лежит селекция нейронов из «резерва» (предположительно из низкоактивных, или «молчащих» клеток). Эти нейроны могут быть сопоставлены с первичным ассортиментом и обозначены как преспециализированные клетки.

Селекция нейронов зависит от их индивидуальных свойств, т.е. от особенностей их метаболических «потребностей». Отобранные клетки становятся специализированными относительно вновь формируемой системы. Эти нейроны могут быть сопоставлены с вторичным ассортиментом по Эдельману.

Специализация нейронов относительно вновь формируемых систем – системная специализация – постоянна. (Интересно, что сформированная «память» иммунных клеток также постоянна, они никогда не «забывают» [12])

Неонейрогенез может вносить вклад в процессы системогенеза: наряду с рекрутированием клеток «резерва» и вновь появившиеся нейроны специализируются относительно новых систем. Он также может иметь значение и для замены нейронов первичного и/или вторичного ассортиментов, гибнущих как в условиях нормы, так и при патологии. Уже поведенческие данные, полученные в лаборатории И. П. Павлова [13], позволили ему прийти к заключению о том, что прибавление новых условных рефлексов сейчас же отзывается на состоянии прежних. В последнее время на основании данных, полученных в экспериментах с определением системной специализации нейронов при последовательном формировании разных поведенческих актов, также был сделан вывод об изменении ранее сформированной системы поведенческого акта после обучения следующему акту. Эта реконсолидационная модификация, претерпеваемая предсуществующей, «старой» системой при появлении связанной с ней новой системы, была названа «аккомодационной» реконсолидацией [14].

Таким образом, вместо представления о механизмах консолидации как о долговременном усилии синаптического поведения в дуге(ах) рефлекса можно предложить системное описание процесса консолидации. Консолидация, с этой точки зрения, включает две группы неразрывно связанных процессов: 1) процессы системной специализации: морфологическая и функциональная модификация нейронов, связанная с их вовлечением в обеспечение вновь формируемой системы, и 2) процессы аккомодационной реконсолидации, обусловленные включением этой системы в существующую структуру памяти индивида: морфологическая и функциональная модификация нейронов, принадлежащих к ранее сформированным системам [15].

Умереть или измениться

Экспрессия ранних генов как показатель рассогласования

Консолидация, упрочение вновь сформированной памяти, включает морфологические изменения нейронов, такие, например, как изменение размера синапсов, изменение их числа [16]. Начальным звеном каскада молекулярно-биологических процессов, обусловливающих морфологические модификации нейронов как в процессе морфогенеза (ранний онтогенез), так и при консолидации формируемой в процессе научения памяти, является экспрессия «ранних» генов. Активация «ранних» генов – довольно кратковременный процесс, сменяемый второй волной экспрессии «поздних» генов; в составе второй волны активируются морфорегуляторные молекулы, имеющие непосредственное отношение к морфологическим модификациям нейрона [17].

В исследованиях, проведенных нашей лабораторией совместно с отделом системогенеза НИИ нормальной физиологии им. П. К. Анохина [18], были получены данные, указывающие на то, что экспрессия «ранних» генов лежит в основе формирования специализаций нейронов в отношении вновь формируемых инструментальных поведенческих актов. В тех мозговых структурах, в которых после обучения обнаруживалось достоверно больше вновь специализированных нейронов, соответственно была достоверно более выражена и экспрессия.

Активация «ранних» генов у взрослого индивида имеет место не только при научении, но и при голоде, стрессе, поражениях нервной системы или ишемии мозга [19]. Показано, что изменение микросреды нейронов обусловливает появление активности у ранее молчавших клеток [20] и экспрессию ранних генов [21]. Поэтому, имея в виду сказанное выше о детерминации активности нейрона рассогласованием между его «потребностями» и притоком метаболитов, а также аргументированную возможность рассмотреть экспрессию ранних генов как специфическое проявление активности клетки [22], возникающей в ситуации новизны [23], логично предполагать, что общим для всех перечисленных выше ситуаций, включая научение, является рассогласование. Оно возникает вследствие того, что ранее сформированные способы согласования метаболических «потребностей» нейронов оказываются неэффективными в условиях стойкого изменения микросреды нейронов.

Поиск новых путей устранения рассогласования включает как модификации на уровне поведенческих адаптаций, так и молекулярногенетические и морфологические перестройки. Очевидно, что подобные модификации имеют место как в норме, так и в патологии.

Норма и патология

Хотя в «обыденной науке» до сих пор норма и патология мыслятся как принципиально различные состояния, причем патология рассматривается как слом, разрушение нормальных, отлаженных механизмов, но в собственно науке уже давно обосновано представление о том, что процессы, называемые патологическими, не являются дезорганизацией или хаосом, а лишь своеобразным, выработанным в ходе эволюции приспособлением к условиям существования; нет ни одного патологического процесса, который не имел бы своего прототипа в норме [24].

О формировании новой системы, направленной на достижение конкретного результата, как о важнейшем звене механизмов научения уже шла речь выше. Адаптационные изменения организации внутренней среды и соотношения индивида и внешней среды, возникающие в условиях патологии, могут быть также рассмотрены как системный процесс, захватывающий весь организм и направленный на обеспечение возможности достижения положительных результатов [25]. Многочисленными исследованиями динамики активности мозга после локальных его повреждений показано, что в интактных структурах мозга развиваются процессы реорганизации, обусловливающие восстановление поведения, и что эти процессы сопоставимы с пластическими перестройками, имеющими место при научении в норме [26].

В связи с только что отмеченным сходством, а также при учете сходства молекулярнобиологических механизмов, лежащих в основе созревания и научения, не удивительно, что реювенилизация – активация у взрослого процессов, характерных для созревания мозга в раннем онтогенезе, имеет место не только при научении в норме, но и при восстановлении после поражений мозга [27]. Для целей дальнейшего обсуждения важно подчеркнуть, что к механизмам, реактивируемым в условиях патологии у взрослого, относят и апоптотическую гибель клеток: физиологический апоптоз в развивающемся мозге и патологический апоптоз во взрослом мозге имеют сходные молекулярные механизмы [28].

Нейрон, как отмечалось, может обеспечить «потребности» своего метаболизма, объединяясь с другими элементами организма в функциональную систему, извлекаемую из памяти. Достижение результата системы устраняет рассогласование между «потребностями» и микросредой нейронов. Подобная динамика характеризует ситуацию дефинитивного поведения. Ситуация научения в норме и восстановления в патологии (например после инсультов, травматических и т.п. поражений мозга) специфична тем, что проблему согласования «потребностей» нельзя решить с использованием имеющихся у индивида способов согласования (т.е. в рамках имеющегося у индивида опыта). Рассогласование в данной ситуации отличается от того, которое имеет место в дефинитивном поведении: оно устраняется поиском и фиксацией в памяти новых вариантов объединения элементов, развертыванием процессов системогенеза.

От рассогласования к консолидации или к смерти

В случае, если процессы системогенеза протекают успешно, как уже отмечалось, формируются новые системы, устанавливаются и консолидируются новые межнейронные отношения, обеспечиваемые, в том числе, морфологическими перестройками (в основе которых – активация генетического аппарата), и обеспечивающие удовлетворение метаболических «потребностей» нейронов, а, следовательно, и их выживание. Если же нет – рассогласование между «потребностями» нейронов и их микросредой не устранено, нейроны гиперактивны, экспрессия «ранних» генов затягивается: одна волна экспрессии сменяет другую. В этих случаях в нейронах могут экспрессироваться так называемые гены «смерти», активация которых ведет к гибели нервных клеток. Существующие экспериментальные данные рассматриваются как серьезный аргумент в пользу утверждения о связи между затянутой экспрессией «ранних» генов и программируемой смертью нейронов. Напротив, сравнительно краткосрочная экспрессия возникает у нейронов, которые выживают [29].

Итак, при наличии у организма опыта удовлетворения данных «потребностей» в данной ситуации избирательно активируется память, имеющая отношение к удовлетворению данного набора «потребностей», и возникает импульсная активность нейронов, специализированных относительно актуализируемых элементов памяти – систем. Эта активность и есть нейронные основы реализации поведения. Достижение результата поведения на уровне соотношения целостного индивида и среды прекращает поведение, направленное на достижение этого результата, а на уровне отдельного нейрона оно выступает как устранение рассогласования между «потребностями» нейрона и микросредой. В случае же отсутствия подобно го опыта, когда повторные импульсации коактивированных нейронов не приводят к достижению результата, возникает экспрессия «ранних» генов. Эта экспрессия может быть рассмотрена как предпосылка для активации других транскрипционных компонентов – основы принимаемого клеткой «решения жить или умирать» [30].

Следовательно, в случае возникновения рассогласования между «потребностями» нейрона и его микросредой и при невозможности устранить рассогласование в рамках имеющегося опыта у него имеется следующая альтернатива: измениться, вовлекаясь в системогенез (формирование новой системы, затем консолидируемой) или умереть. Вовлечение может носить характер системной специализации или аккомодационной реконсолидации.

Излагаемые здесь соображения, в основе которых – представление об активности нейрона как детерминированной «потребностями» в метаболитах, согласуются с данными о том, что программируемая клеточная смерть запускается в условиях отсутствия соответствующих «факторов выживания» [31]. В то же время упомянутые представления не предполагают, что какое-то вещество всегда и при любых условиях производит одинаковый эффект. Напротив, ясно, что этот эффект должен зависеть от текущих «потребностей» клетки. Одно и то же вещество может как удовлетворить их в одном состоянии, так и привести к рассогласованию, если «потребности» изменились. Неудивительно поэтому, что трофические факторы, рассматриваемые как сигнал выживания, в определенном состоянии клетки могут превращаться в сигнал рассогласования и запускать программу клеточной смерти [32].

Элиминация нейронов в нервной системе взрослого как компонент системогенеза

Второй вариант развития событий, составляющих альтернативу «измениться или умереть», – смерть клеток – часто имеет место в условиях патологии, при кардинальных изменениях микросреды клеток, вызванных патологическим процессом невозможности и использовать имеющийся у индивида опыт согласования метаболизмов клеток организма, а также, как только что было отмечено, при созревании, причем особенно при патологических условиях созревания. Но сказанное имеет место не только в патологии и при созревании? есть; данные, свидетельствующие в пользу апоптоза в мозгу здоровых взрослых индивидов, а также в пользу большого значения апоптоза нейронов нервной системы взрослого для функционирования целого организма [33].

Эти данные при учете представления о том, что системогенетические закономерности являются общим принципом реализации процессов созревания, научения на любом этапе онтогенеза, адаптации и восстановления в патологии, позволяют предположить, что упомянутая альтернатива существует и в норме и элиминация нейронов как один из исходов нейроселекции в раннем онтогенезе, значение которой для формирования поведенческого репертуара не вызывает сомнений, вносит вклад и в системогенез у взрослого.

Следовательно, формулируемая позиция сводится не к альтернативе «системогенез или смерть», а, коротко говоря, к двум взаимосвязанным путям обеспечения системогенеза – модификации нейрона или его гибели. Блокирование любого из них нарушает си стемогенетические процессы. Таким образом, здесь подчеркивается именно позитивный, в общеорганизменном плане, аспект гибели нейронов.

Фатальный для отдельных клеток исход – гибель – можно пред ставить себе в качестве неизбежной платы за возможность осуществления успешного системогенеза на протяжении всего индивидуального развития; неизбежной по крайней мере, в тех случаях, когда метаболические «потребности» каких-либо клеток вступают в неустранимое противоречие с новыми способами согласования «потребностей» клеток индивида. Формирование этих способов диктуется необходимостью соответствовать изменившимся условиям внешней и/или внутренней среды и выражается в образовании новых систем и изменении межсистемных отношений.

Можно предположить также, что особенно выраженное нарастание частоты смерти нейронов обнаружится при таком обучении, когда индивид долго не способен решить сравнительно сложную проблему, в частности, когда индивид оказывается в «неизбегательной» ситуации, что в субъективном плане может выражаться в депрессивном состоянии.

Альтруистический суицид

Выше представление об активном нейроне было противопоставлено представлению о нейроне реактивном. Здесь надо подчеркнуть, что принцип активности распространяется на весь период и на все аспекты существования нейрона, включая и процессы, связанные с реализацией альтернативы: измениться или умереть. Данная позиция находится в соответствии с точкой зрения о том, что каждый из этапов элиминации клетки является активным [34] и что, по существу, элиминация является суицидом [35].

Можно добавить, что этот суицид альтруистичен – в том смысле, что клетка включает программу самоэлиминации для того, что бы таким образом устранить метаболическое противоречие, которое неустранимо другим путем, и обеспечить успешную адаптацию индивида к изменившимся условиям, а, значит, обеспечить выживание других клеток, принадлежащих к тому же клону.

Ранее другими авторами уже приводились аргументы в пользу существования «альтруистичного клеточного суицида» в нервной системе при инфицировании нейротропным вирусом. Альтруистичный суицид рассматривается как стратегия мультиклеточного организма, ограничивающего размножение вируса путем самоуничтожения инфицированных клеток [36]. У альтруизма клеток многоклеточного организма имеются эволюционные предпосылки. Описана альтруистическая гибель у одноклеточных (амебы Dictyostelium discoideum), которые приносят себя в жертву другим клеткам своего клона (чужого – менее охотно), обеспечивая существование временно формирующегося многоклеточного образования за счет формирования нежизнеспособного стержня, вокруг которого организуется колония. Остальные (около 80 %) клетки превращаются в жизнеспособные споры, составляющие это образование [37].

Александров Юрий Иосифович – доктор психологических наук, профессор, заведующий лабораторией нейрофизиологических основ психики Института психологии РАН.

*****

* См.: Анохин К. В., Судаков К. В. // Успех и физиологических наук. 1993. Т. 24. № 3.

[1] Анохин П. К. Очерки по физиологии функциональных систем. М, 1975.

[2] Там же.

[3] Sherrington Ch. Man on His Nature. London, 1942.

[4] Koshland D.E. // Trends Neurosci. 1983. V. 6.

[5] См.: Анохин П. К. Указ. соч.

[6] См.: Анохин К. В. //Двенадцатые Сеченовские чтения. М.,1996; Он же. // Журнал высшей нервной деятельности. 1997. Т. 47. № 2.

[7] См.: Александров Ю. М. Психофизиологическое значение активности центральных и периферических нейронов в поведении. М., 1989; Шулейкина К. В., Хаютин С. М. // Журнал высшей нервной деятельности. 1989. Т.39. № 1.

[8] См.: Швырков В. Б. // Механизмы системной деятельности мозга. Горький, 1978; Судаков К. В. // Механизмы деятельности мозга. М.,1979.

[9] См.: Александров Ю. И., Александров И. О. // Журнал высшей нервной деятельности. 1980. Т. 31. № 6.

[10] См.: Александров Ю. М. // Психология XXI века / Под ред. Дружинина В. Н. М., 2003; Shvyrkov V. B. // Human Memory and Cognitive Capabilities. Amsterdam., 1986.

[11] Edelman G. M. Neural Darwinism: The Theory of Neuronal Group Selection. N.Y., 1987.

[12] Hagmann M. // Science. 1999. V. 286.

[13] См.: Павлов И. П. Лекции о работе больших полушарий головного мозга. М., 1952. 2

[14] См.: Alexandrov Yu. I. Grinchenko Yu. V., Shevchenko D. G. et al. // Acta Physiol. Scand. 2000. V. 171.

[15] См.: Судаков К. В. Указ. соч.

[16] См.: Baily C. H., Kandel E. R. // Ann. Rev. Physiol. 1993. V. 53.

[17] См. 3

[18] См.: Анохин П.К.

[19] См.: Сварник О., Анохин К.В., Александров Ю.М. // Журнал высшей нервной деятельности. 2001. Т. 51. № 6.

[20] См.: Dragunow M., de Castro D., Faull R .L. M. // Brain Res. 1990. V. 527. Onodera H., Kogure K., Ono Y. et al. // Neurosci. Lett. 1989. V. 98. Stone E. A., Zhang Y., John S. et al. // Brain Res. 1993.

[21] См.: Шерстнев В. В. // Докл. АН СССР. 1972. Т. 202. № 6.

[22] См.: Stone E. A., Zhang Y., John S. et al. // Brain Res. 1993. V. 603. Berretta S., Parthasarathy H. B., Graybiel A. M. // J. Neurosci. 1997. V. 17 .

[23] См.: Clayton D. F. // Neurobiol. Learning Memory. 2000. V. 74.

[24] См.: Бернар К. Лекции по экспериментальной патологии. М.Л., 1937.

[25] См.: Goldstein K. The organism. N.Y., 1933

[26] Alexandrov Yu. I., Grinchenko Yu. V., Jarvilehto T. // Acta Physiol. Scand. 1990. V. 139; Cotman C. W., Hailer N. P., Pfister K. K. et al. // Prog. Neurobiol. 1998. V. 55 ; Le Vere T. E. // Physiol. Psychol. 1980. V. 8.

[27] Cramer S. C., Chopp M. // Trends Neurosci. 2000. V. 23.

[28] Yuan J., Yankner B. A. // Nature. 2000. V. 407.

[29] Schreiber S. S., Baudry M. // Trends Neurosci. 1995. V. 18.

[30] Lee Y., Park K. H., Baik S. H., Cha Ch. I. // Neuro Report. 1998. V. 9.

[31] Lee Yuan J., Yankner B. A. // Nature. 2000. V. 407; Raoul C., Pettmann B., Henderson C. E. // Curr. Opin. Neurobiol. 2000. V. 10.

[32] Lee Yuan J., Yankner B. A. // Nature. 2000. V. 407.

[33] Najbauer J., Leon M. // Brain Res. 1995. V. 674.; Du C., Hu R., Csernansky C. A. et al. // J. Cereb. Blood Flow. Metab. 1996. V. 16. ; Smale G., Nichols N. R., Brady D. R. et al. // Exp. Neurol. 1995. V. 133.; Conti A. C., Raghupathi R., Trojanowski J. Q., McIntosh T. M. // J. Neurosci. 1998. V. 18.; Jarskog L. F., Gilmore J. H. // Brain Res. Dev. Brain Res.; Leist M., Jaattela M. // Nature Rev. 2001. V. 2.

[34] Raoul C., Pettmann B., Henderson C. E. // Curr. Opin. Neurobiol. 2000. V. 10.

[35] Yuan J., Yankner B. A. // Nature. 2000. V. 407.; Leist M., Jaattela M. // Nature Rev. 2001. V. 2

[36] Allsopp T. E., Fazakerley J. K. // Trends Neurosci. 2000. V. 23.

[37] Strassmann J. E., Zhu Y., Queller D. C. // Nature. 2000. V. 408